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Sistema Endocannabinoide

Conocido como el sistema cannabinoide endógeno, la red de receptores de nuestro cuerpo es el responsable del mantenimiento de la salud en general, y es posiblemente uno de los sistemas fisiológicos más importantes de nuestro cuerpo. Este sistema, que lleva el nombre del cannabis, la planta que condujo a su descubrimiento, se extiende por todo nuestro cuerpo. Tiene una variedad de tareas, pero su principal objetivo es el de mantener la homeostasis - la regulación y el mantenimiento de un entorno estable en el cuerpo humano.

El Cannabis y el sistema endocannabinoide

Human Nervous System

La similitud entre los nombres es lo primero que llama la atención. Esto es porque los cannabinoides contenidos en el cannabis son muy parecidos a los que nuestros cuerpos producen de forma natural - los endocanabinoides. "Endo" es la forma abreviada de endógeno, que proviene del griego y significa "actuar desde dentro", es decir sustancias que el cuerpo produce por sí mismo. Fuera de un cuerpo vivo, los cannabinoides sólo se han encontrado en el cannabis, de ahí el nombre.

Fue la manera particular con la que los cannabinoides del cannabis interactúan con nuestro sistema la que condujo a la realización de que tenemos nuestra propia forma natural de cannabinoides. Cuando los cannabinoides se introducen en nuestro cuerpo, e interactúan con el sistema endocannabinoide, sentimos los efectos fisiológicos y psicoactivos de la marihuana. Una forma básica de verlo es: el cuerpo crea endocanabinoides para regular y modular su propio sistema, cuando introducimos cannabinoides del cannabis, estamos poniendo al sistema en la última marcha, al aumentar la cantidad de cannabinoides.

Receptores CB1 y CB2

Receptor

Receptores cannabinoides

Los dos principales receptores que componen el sistema endocannabinoide son los receptores cannabinoides CB-1 y CB-2. Recientemente se ha aceptado también, que el receptor huérfano GPR55 puede considerarse como el tercer receptor con actividad cannabinoide. Todos estos receptores son proteínas transmembrana, capaces de transmitir una señal extracelurar al interior de la célula.

Los receptores CB-1 son los receptores metabotrópicos que se encuentran con mayor abundancia en el cerebro y su distribución ha sido ampliamente caracterizada en humanos. Los receptores CB-1 se expresan de forma elevada en el hipocampo, los ganglios basales, el córtex y el cerebelo. Los receptores CB-1 se expresan menos en las amígdalas, el hipotálamo, el núcleo accumbens, el tálamo, la materia gris periapeduncular y la médula espinal, así como en otras zonas del cerebro, principalmente en el telencéfalo y el diencéfalo. Los receptores CB-1 se expresan también en varios órganos periféricos; por lo tanto, están presentes en los adipocitos, el hígado, los pulmones, la musculatura lisa, el tracto gastrointestinal, las células pancreáticas ß, el endotelio vascular, los órganos reproductivos, el sistema inmunológico, los nervios periféricos sensoriales y en los nervios simpatéticos (Figura 2).

Figura 2

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La distribución de los receptores CB-2 es bastante distinta y principalmente restringida a la periferia, en las células del sistema inmunitario como por ejemplo los macrófagos, neutrocilos, monocitos, linfocitos B, linfocitos T y células microgliales. Recientemente se ha demostrado también la presencia del receptor CB-2 en las fibras nerviosas de la piel y en los queratinocitos, en las células óseas como los osteoblastos, los osteocitos y los osteoclastos, en las células hepáticas y en las secretoras de somatostatina del páncreas. La presencia de receptores CB-2 también se ha demostrado en el sistema nervioso central (CNS), en los astrocitos, en las células microgliales y en las neuronas del tallo cerebral (Figura 2). Existen evidencias de tinción con el anticuerpo CB-2 de las neuronas humanas. La presencia de receptores CB-2 funcionales en las neuronas es aún un tema controvertido. Evidencias recientes sugieren que el receptor CB-2 media en los comportamientos emocionales, tales como la esquizofrenia, la ansiedad, la depresión, la memoria y la nocicepción, soportando la presencia de receptores CB-2 neuronales o la implicación de células gliales en los comportamientos emocionales.

Endocannabinoides

Los endocannabinoides son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga derivados de los fosfolípidos de membrana, específicamente del ácido araquidónico. Los dos endocannabinoides principales son la anandamida y el 2-araquinodilglicerol (2-AG). La anandamida, una vez sintetizada en la membrana celular de la célula estimulada, se libera hacia la hendidura sináptica donde se une a los receptores cannabinoides. Tras llevar a cabo su misión sobre los receptores cannabinoides, la anandamida se transporta de la hendidura sináptica al interior de la célula mediante difusión pasiva o mediante un transportador selectivo que puede inhibirse de forma selectiva gracias a varios compuestos, como por ejemplo el AM404. Sin embargo, este transportador no se ha identificado aún. En la actualidad, se postula que la anandamida se traspasa de forma pasiva a través de la membrana y se almacena en el citoplasma gracias a la Proteína ligante de ácidos grasos (FABP) y se transporta a la mitocondria, donde se encuentra la enzima que la cataboliza: la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).

El endocannabinoide más abundante en el cerebro es el 2-AG. Encontramos altos niveles de 2-AG en el cerebro, con una concentración de casi unas 200 veces superior que la anandamida. El 2-AG se genera a partir de fosfolípidos de membrana plasmática, como la anandamida. La recaptación de 2-AG tiene lugar mediante mecanismos similares a los utilizados para la anandamida. La degradación del 2-AG se debe principalmente a la acción del monoacilglicerol lipasa (MAGL).

Otros cannabinoides endógenos que pueden identificarse son el éter 2-araquidonilglicerol, también llamado éter de noladino, la virodamina, que se ha propuesto como un antagonista endógeno del receptor CB-1 y la N-araquidonoildopamina (NADA), un agonista vaniloide con afinidad CB-1. Otros dos compuestos endógenos con acciones cannabinomiméticas, pero sin afinidad por los receptores cannabinoides, son la oleiletanolamida (OEA) y la palmitoiletanolamina (PEA). La OEA a grandes concentraciones puede reducir la ingesta de alimento a través de un mecanismo periférico. La PEA ejerce acciones antiinflamatorias bloqueadas por antagonistas CB-2, tiene propiedades antiepilépticas e inhibe la motilidad intestinal.

Implicaciones del sistema endocannabinoide.

El sistema endocannabinoide tiene características que difieren de forma exclusiva de otros sistemas neurotransmisores. En primer lugar, los endocannabinoides actúan como neuromoduladores que inhiben la liberación de otros neurotransmisores, tales como GABA (el principal neurotransmisor inhibidor) y glutamato (el principal neurotransmisor excitador). La sinapsis es la comunicación entre dos neuronas. La neurona presináptica, que es la que libera los neurotransmisores, y la neurona postsináptica, que es la que se activa con los neurotransmisores. Los endocannabinoides son neurotransmisores retrógrados que se liberan desde la neurona postsináptica. Como respuesta a un estímulo, la neurona postsináptica sintetiza y libera los endocannabinoides en la hendidura sináptica que estimulan los receptores cannabinoides sobre la neurona presináptica, inhibiendo la liberación de neurotransmisores. Además, los endocannabinoides no se ubican en las vesículas sinápticas (vesículas situadas dentro de la neurona presináptica que contiene los neurotransmisores) y se sintetizan según la demanda de los fosfolípidos de membrana, y se liberan inmediatamente en la hendidura sináptica (Figura 1).

La función principal del sistema endocannabinoide es la regulación de la homeostasis del cuerpo. Entre ellos el sistema endocannabinoide juega un papel importante en muchos aspectos de las funciones neuronales, incluyendo el aprendizaje y la memoria, la emoción, el comportamiento adictivo, la alimentación y el metabolismo, el dolor y la neuroprotección. También se ve involucrado en la modulación de distintos procesos a nivel cardiovascular e inmunológico, entre otros. La distribución de los receptores CB-1 en el cerebro se correlaciona con las acciones farmacológicas de los cannabinoides. Su alta densidad en los ganglios basales se asocia con los efectos enunciados en la actividad locomotora. La presencia del receptor en el hipocampo y el córtex están relacionado con los efectos sobre el aprendizaje y la memoria y con propiedades psicotrópicas y antiepilépticas. La baja toxicidad y letalidad se relacionan con la baja expresión de los receptores en el tallo encefálico (Figura 2). El sistema endocannabinoide interactúa con múltiples neurotransmisores, tales como la acetilcolina, la dopamina, el GABA, la histamina, la serotonina, el glutamato, la norepinefrina, las prostaglandinas y los péptidos opioides. La interacción con estos neurotransmisores es la responsable de la mayoría de los efectos farmacológicos de los cannabinoides. Los cannabinoides sintéticos y fitocannabinoides ejercen su acción por la interacción con los receptores cannabinoides.

La localización y distribución de receptores CB-1 y CB-2 en el sistema inmune, en las células de la médula ósea y en los glóbulos blancos coincide perfectamente con los conocidos efectos inmunomoduladores de los cannabinoides. Dependiendo del cannabinoide específico, de la dosis y de la fisiopatología, el sistema endocannabinoide tiene efectos inmunodepresores o inmunoestimuladores, a menudo conocidos como "inmunomoduladores" para incluir todos los efectos.

La presencia de receptores CB-1 y CB-2 en los órganos implicados en la absorción de nutrientes, en la ingesta y el equilibrio de energía, como el hígado, el tracto intestinal, el páncreas, el bazo, los músculos esqueléticos y los adipocitos explica la acción terapéutica de los cannabinoides sobre la regulación del equilibrio alimentario y energético. Una de las aplicaciones reconocidas de Δ9-THC o de otros compuestos que actúan del mismo modo a nivel del receptor, es el aumento del hambre y la ingesta de alimentos en casos de anorexia producida por V.I.H. o cáncer terminal. En tales casos, Δ9-THC puede activar los receptores CB-1 y CB-2 periféricos, produciendo la absorción rápida de glucosa en sangre, que se almacena en forma de grasa en los adipocitos y produciendo, consecuentemente, un aumento del hambre y la ingesta de alimentos. Los típicos antojos de dulce que se producen tras la ingesta de Cannabis pueden explicarse del mismo modo. Debe utilizarse el enfoque inverso para reducir la ingesta de alimentos, bloqueando los receptores CB-1 y CB-2 periféricos. Con la recientemente prohibida rimonabant (Acomplia), se producía de hecho la pérdida de peso y la reducción en la ingesta de alimentos, pero este cannabinoide se retiró del mercado porque provocaba depresión y riesgos de suicido (Figura 3).

Figura 3

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Finalmente, la explicación anterior de la rápida absorción de la glucosa en sangre, unida a la presencia de receptores CB-1 en las células vasculares, explica uno de los efectos secundarios más conocidos del Δ9-THC: la lipotimia. Por esa razón, elevar las piernas de la persona afectada y aplicar agua fría en el cuello y las muñecas son medidas que ayudan a restaurar la presión sanguínea normal en tales casos de lipotimia. Al mismo tiempo, beber algo dulce ayuda a restablecer los niveles de glucosa en sangre y esto, normalmente, ayuda a que la persona afectada se recupere.

 

 

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